El Dr. William Masters, el gineco-obstetra más importante de la Universidad de Washington, dirige una exitosa práctica médica durante el día y lleva a cabo un estudio secreto sobre la sexualidad humana en la noche. La ex cantante de club nocturno Virginia Johnson se une al personal secretarial del hospital y demuestra ser de gran utilidad para el trabajo de Masters.

A raíz de la propuesta de Masters de participar en el estudio de la respuesta sexual, Johnson considera el mejor curso de acción para mantener su puesto de trabajo - sólo para descubrir que ya no tiene uno. El estudio ha sido forzado a salir del hospital y Masters cree que Johnson tiene la culpa. A medida que Johnson lucha por salvar su puesto de trabajo y por el cuidado de sus hijos, Masters mueve su estudio a un burdel. Pero Masters pronto descubre que el caos de la Casa del Placer es difícil de manejar sin la ayuda de Johnson.

Masters y Johnson continúan su investigación en el prostíbulo, pero los datos asimétricos confirman que Masters debe trasladar el estudio de nuevo al hospital. En el hospital, Johnson se sorprende al enterarse de que un distinguido nuevo médico en el piso de gineco-obstetricia es una mujer que no tiene interés en la solidaridad femenina. Mientras tanto, Libby lucha por quedar encinta y el Dr. Ethan Haas consigue el caso de toda una vida - una mujer embarazada de cuatrillizos.

Con el estudio de nuevo en el hospital, Masters y Johnson reclutan nuevos participantes en el campus. Pero Johnson se sorprende cuando su ex marido George, quien está durmiendo en su sofá, quiere inscribirse. La madre de Masters viene de visita, pero su nueva visión de la vida despierta dolorosos recuerdos de su infancia. Por otro lado, el intento de Libby de jugar a ser casamentera con Virginia y Ethan no va tan bien como ella esperaba.

Cuando Masters y Johnson amplían el estudio para incluir a parejas, descubren que la ciencia de las relaciones sexuales es fácilmente complicada por el misterio de la atracción. Johnson intenta conectar con su hijo, que prefiere a su padre. En previsión de la inminente llegada de su bebé, Masters experimenta ansiedad acerca de convertirse en padre. Y el Dr. Ethan Haas descubre que salir con la hija del rector podría afectar su carrera médica.

A raíz del aborto, Libby y Masters viajan a Miami para un merecido descanso y relajación, pero Masters es arrastrado de nuevo hacia su trabajo por una pareja vecina sexualmente aventurera. Sola en el hospital, Virginia enlista a Jane en un esfuerzo por desacreditar la teoría de Freud de que un tipo de orgasmo femenino es mejor que otro. Y Langham encuentra una cura poco probable para su disfunción sexual en Margaret Scully.

Masters y Johnson continúan su estudio de la respuesta sexual - ahora como participantes - pero Johnson teme que su trabajo pueda estar interfiriendo con la vida hogareña de Masters. Libby presiona al Dr. Haas para reanudar sus tratamientos de fertilidad en secreto. Mientras tanto, Haas se esfuerza por dejar de lado sus sentimientos hacia Virginia ya que su relación con Vivian se profundiza. Y Margaret Scully, atrapada en su infidelidad, se enfrenta a su marido en los crecientes problemas en su matrimonio.

Masters y Johnson deciden usar una filmadora para registrar mejor los resultados del estudio. Johnson intensifica sus esfuerzos para obtener su título universitario. Entretanto, Scully toma una medida drástica para controlar sus impulsos sexuales.

Cuando Masters y Johnson deciden filmar reacciones externas en el estudio, deben convencer a Lester y Jane que su material de archivo no cruzara la línea de la pornografía. Los planes de Haas y Vivian para una boda por la iglesia presbiteriana se desvian cuando Haas revela que él es judío. Libby mantiene su embarazo en secreto de Masters y en su lugar le anima a reparar su relación con su madre. Pero durante las visitas nocturnas al hospital, Estabrooks observa la relación íntima de Masters y Johnson.

Una participante del estudio revela que está embarazada y busca la identidad del responsable. Margaret Scully busca ayuda para entender la sexualidad de su esposo. Entretanto, Masters y Johnson tratan de trabajar juntos luego del incómodo incidente.

La Dra. DePaul y Johnson viajan a una convención medica. El ex-esposo de Viriginia regresa y consigue a Ethan tomando su lugar. Por otro lado, Libby le ofrece ayuda a Masters para compilar los registros del estudio debido a la ausencia de Virginia.

El trabajo de Masters y Johnson sobre la sexualidad humana culmina con una gran presentación, pero la reacción de sus colegas no es la que esperaban. Entretanto, Haas recibe una oferta de trabajo y considera su futuro con Virginia.

Tras ser despedido del hospital por la polémica presentación, Bill Masters busca un nuevo trabajo presionado por su mujer, Libby. Virginia, mientras tanto, continúa trabajando para la doctora DePaul al tiempo que lidia con ciertos rumores.

Ahora que Masters empieza su trabajo en el hospital Memorial, se plantea contratar otra vez a Virginia. Sin embargo, al llegar encuentra que le han impuesto una nueva secretaria (Betsy Brandt). En casa, Libby decide contratar una niñera.

Masters se enfrenta a un dilema cuando asiste el parto de un niño de sexo ambiguo. Fuera del hospital, Virginia y él vuelven a citarse en secreto en un hotel y el pasado de Bill sale a la luz.

La relación entre Bill y Virginia se ve amenazada cuando el doctor Langham les ve saliendo de un hotel. En el hospital, Masters intenta incorporar a Johnson como su asistente pero no le convence la sospechosa actitud del director hacia ella.

Masters continúa yendo más allá en su estudio, con el añadido de seguir siendo el único médico blanco en un hospital de negros, mientras Virginia intenta arreglar su relación con la doctora DePaul. Libby se encuentra con una reprimenda inesperada.

Después de que Hendricks prohíba a Masters utilizar participantes negros en su estudio, Bill contacta con una periodista para promocionar sus esfuerzos. Mientras tanto, Virginia se ve obligada a aceptar la decisión de Lilian sobre su enfermedad.

Han pasado cinco meses. Bill ha decidido interrumpir su trabajo sexual personal con Virginia, incapaz de ocultar su decepción tras haber descubierto que ella sigue teniendo relaciones con otros hombres, y pasa a centrarse a conciencia en mantener activa su nueva clínica como sea.

Mientras Bill trata en privado a una pareja con problemas para concebir, Virginia descubre, en su intento de ayudar a Barbara Sanderson, que ciertas disfunciones sexuales podrían llegar a guardar relación con trastornos psicológicos.

Virginia continúa haciéndose pasar por su paciente para así conseguir consejos del psiquiatra que pueda trasladarle a Barbara Sanderson. Betty y Bill, mientras tanto, intentan solventar la impotencia de Lester con la ayuda de una prostituta. Libby decide declarar como testigo.

A oídos de Bill llega la existencia de un estudio que podría rivalizar con el suyo, así que se pone manos a la obra junto a un experto en relaciones públicas para intentar patentar su trabajo. Virginia, motivada ahora por la disfunción de Bill, no cesa en su empeño por buscar una cura. Langham se enfrenta a un dilema.

Un equipo de televisión llega a la clínica con la intención de documentar los estudios de Masters y Johnson en el campo de la disfunción sexual, una decisión que no termina de convencer a Bill. Virginia, mientras tanto, se plantea si no está priorizando su trabajo sobre su familia. Libby encuentra en Robert el agradecimiento que esperaba por lo que ofrece.

Masters se preocupa por la imagen que podría dar en el documental que han preparado para ellos, mientras Libby aprovecha la distracción de su marido para ahondar en su relación con Robert. El intento de Virginia de afianzar la custodia de sus hijos contra George se vuelve contra ella.

A la vanguardia de la revolución sexual, Masters y Johnson están a punto de publicar su estudio, retirando finalmente el velo que cubría la labor que los había consumido durante la última década. A medida que enfrentan a la prensa por primera vez, ellos recuerdan unas vacaciones de verano del año anterior, cuando Virginia afrontaba ciertas batallas de crianza, Bill terminaba su trabajo en el libro, y Libby luchaba por salir de una profunda depresión.

Masters y Johnson empiezan a sentir por todo su universo las repercusiones de los eventos de su primera rueda de prensa, a medida que se acerca la fecha de lanzamiento del libro. Bill recibe a un paciente de fertilidad poderoso y de alto perfil con la ayuda de un nuevo médico que se ha unido a la práctica, mientras que Virginia y Libby llegan a aceptar el papel que juega Bill en la vida de Gini.

Masters y Johnson intentan sacarle provecho a su fama pero ambos son sometidos a un escrutinio a gran escala. La atención sobre su madre afecta el rendimiento de Tessa en la escuela.

Virginia se distrae con noticias sobre Henry durante la gira de lanzamiento del libro. Masters busca una manera de incrementar las ventas del libro. Un inversionista en busca de nuevas fragancias se reúne con la pareja de investigadores.

Los padres de Virginia llegan de visita. Libby y Masters descubren que Johnny tiene problemas en la escuela e intentan solucionar el problema. Llega a la clínica un nuevo caso de tratamiento de fertilidad bastante prometedor.

Masters y Johnson admiten a una celebridad que busca reanimar su vida sexual. Tessa entiende mejor la actitud de su madre. Libby se involucra cada vez más en la vida de Joy, pero las consecuencias de esto afectarán a Paul.

Masters y Johnson son entrevistados a causa de un nuevo paciente bastante exótico.

Virginia miente sobre su relación con Logan mientras Masters pone en práctica un programa bastante polémico. Betty y Helen toman una decisión en cuanto al padre del bebé.

Después de una trágica pérdida, Libby intenta ocultar su dolor arreglando una cita entre Paul con una amiga. Masters continúa con su polémico proyecto, que ya cuenta con su primer voluntario.

Nora y Lester cometen un error en el protocolo, lo que conlleva a que Johnson tenga dudas respecto al programa. Se acerca el cumpleaños de Libby y los dos hombres de su vida intentan complacerla. Tessa descubre el significado del sexo, habiendo crecido en las cercanías de la clínica de Master y Johnson.

Planes ocultos se tambalean al reunirse para cenar Masters, Johnson, Logan y su esposa. En casa, Libby se enfrenta a una acusación que amenaza las bases de su familia.

Después de la desastrosa cena en Nueva York, Masters y Johnson se encuentran con el trabajo de sus vidas amenazado por la exhaustiva mirada de la prensa y del editor que prepara su nuevo libro.

Masters y Johnson buscan su propósito al estar el uno sin el otro, y se enfocan en su trabajo mientras que sus vidas privadas se derrumban. Libby, sola por primera vez, consigue algunas respuestas con aliados inesperados.

Masters y Johnson consiguen parejas nuevas en un intento de dejar el pasado atrás y enfocar su atención en su clínica en expansión. Por otro lado, Libby reevalúa su relación con Bill y Virginia.

Bill y Virginia se adaptan a sus nuevos socios, pero sus respectivos casos les llevan a plantearse si ha sido buena idea trabajar separados. Libby se topa con un posible romance que la empuja a abrazar su reciente soltería como una mujer de la revolución sexual.

Johnson, Masters, Libby y Keller asisten a la fiesta de Art y Nancy, donde se intercambian tanto las parejas como las opiniones, hasta que la luz del día expone las consecuencias de la noche anterior.

Los problemas de Johnson y Masters llegan a un punto crítico al comenzar un juicio con Keller liderando en su contra. Virginia hace se esfuerza en revivir sus carreras, mientras que Bill considera las consecuencias que esto traerá a la clínica.

Ginny intenta que se relación con Bill vuelva a su sitio mientras Masters hace lo que puede para encontrar satisfacción aparte. Betty y Helen se preparan para una nueva incorporación. Art y Nancy discuten sobre la fiesta.

Masters busca convertir a Art en su nuevo pupilo en un nuevo área de investigación, mientras Virginia intenta mantenerse lejos de Nancy. Betty pide ayuda a la persona más inesperada en su lucha por los derechos del bebé de Helen.

Masters y Johnson viajan a una clínica que compite contra ellos y simulan ser una pareja para investigar su metodología. Art, Nancy y Langham aprovechan la ausencia de Bill y Virginia para ocuparse de sus propios intereses.

Bill y Ginny vuelven de Topeka, cada uno lidiando con las consecuencias del viaje. Art y Nancy buscan soluciones para empezar de cero, mientras Libby se embarca en un viaje con Bram que le cambia su perspectiva.

Masters y Johnson trabajan para que sus prácticas no desaparezcan en mitad de la insurrección que surge en la clínica. Mientras todo el mundo en sus vidas se va o se derrumba, Bill y Ginny encuentran consuelo el uno en el otro.